Даследаванне ролі BHB у псіхічным здароўі: эпігенетычная мадуляцыя як метад метабалічнага псіхіятрычнага лячэння
Разліковы час чытання: 16 пратакол
Такім чынам, калі мы гаворым пра кетогенную дыету, якая стварае кетоны, а гэтыя кетоны з'яўляюцца малекулярнымі сігнальнымі целамі, я маю на ўвазе менавіта гэта. BHB з'яўляецца найбольш добра вывучаным кетонавым целам у літаратуры на дадзены момант. Гэта не значыць, што іншыя кетонавыя целы не аказваюць малекулярных сігнальных эфектаў або ўплываў. Гэта проста азначае, што даследаванне, на момант напісання гэтага артыкула, сканцэнтравана на гэтых эфектах, якія назіраюцца ў BHB.
Раней BHB разглядаўся як проста метабалічны пабочны прадукт, але на працягу некалькіх гадоў набірае абароты ў сувязі з прызнаннем яго ролі ў складаным працэсе эпігенетычнай мадуляцыі, ролі, якая мае глыбокія наступствы для нервова-псіхічных расстройстваў.
Эпігенетыка: тонкі архітэктар экспрэсіі генаў
Перш чым перайсці да некаторых асаблівасцей BHB, я думаю, што гэта сапраўды карысна зразумець канцэпцыю эпігенетыкі. Для тлумачэння гэтага хацелася б выкарыстаць агульнапрынятую аналогію бібліятэкі і бібліятэкара. Уявіце сваю ДНК як велізарную бібліятэку з велізарнай калекцыяй кніг, поўнай вашай генетычнай інфармацыі. Эпігенетыка падобная на тое, каб бібліятэкар вырашаў, якія кнігі здымаюцца з паліц для чытання, а якія застаюцца схаванымі. Бібліятэкар вельмі магутны ў гэтым сцэнары, ці не пагадзіцеся? Бібліятэкар не змяняе самі кнігі – паслядоўнасць ДНК застаецца нязменнай – але бібліятэкар уплывае на тое, якія часткі генетычнага кода будуць выражаны або «чытаны», а якія не. У гэтай бібліятэцы кнігі (ДНК) настолькі каштоўныя, што іх немагчыма выдаліць. Аднак, калі кніга выбрана для чытання, асобны працэс (транскрыпцыя) стварае фотакопіі (інфармацыйная РНК; мРНК) неабходных старонак. Гэтыя фотакопіі пакідаюць бібліятэку, несучы інфармацыю, неабходную клетцы для вытворчасці бялкоў.
Паслядоўнасць ДНК у генах застаецца нязменнай незалежна ад эпігенетычных уплываў. Я думаю, што паняцці генетыкі і эпігенетыкі могуць збіваць з панталыку людзей, якія не знаёмыя з гэтымі паняццямі. Калі вы збянтэжыліся гэтым, вы не самотныя. Давайце паглядзім на некалькі прыкладаў, якія дапамогуць нашаму разуменню.
Спажыванне прадуктаў, багатых вітамінам В12, такіх як мяса, малочныя прадукты і яйкі, можа паўплываць на эпігенетычныя маркеры. Нягледзячы на тое, што вітамін В12 не змяняе паслядоўнасць ДНК генаў, звязаных са здароўем нерваў і клетак крыві, ён гуляе ключавую ролю ў падтрыманні здаровай структуры ДНК, якая мае вырашальнае значэнне для правільнай экспрэсіі гэтых генаў.
Ўздзеянне забруджвальных рэчываў і хімічных рэчываў, такіх як цяжкія металы, можа прывесці да эпігенетычных змен. Гэтыя таксіны не змяняюць фактычную паслядоўнасць ДНК генаў, але яны могуць змяняць экспрэсію малюнка ДНК. Гэта ўплывае на экспрэсію пэўных генаў, патэнцыйна ўплываючы на здароўе без змены самога генетычнага кода.
Псіхалагічны стрэс і траўматычны вопыт могуць прывесці да эпігенетычных мадыфікацый. Гэтыя перажыванні не змяняюць паслядоўнасць ДНК у генах, звязаных з рэакцыяй на стрэс і псіхічным здароўем. Аднак яны могуць змяняць спосаб экспрэсіі гэтых генаў з дапамогай розных механізмаў. Гэтая змененая экспрэсія генаў можа паўплываць на рэакцыю арганізма на стрэс і нават паўплываць на клеткавы метабалізм і мітахандрыяльную функцыю, паколькі рэакцыі на стрэс цесна звязаны з выкарыстаннем энергіі і здароўем клетак. Такім чынам, пакуль генетычны код застаецца нязменным, спосаб рэагавання арганізма на стрэс на малекулярным узроўні можа істотна змяніцца.
Фізічныя практыкаванні ўплываюць на экспрэсію гена PPARGC1A, важнага для энергетычнага абмену. У той час як практыкаванне не змяняе фактычную ДНК гена PPARGC1A, яно ўзмацняе яго актыўнасць. Гэта прыводзіць да павелічэння выпрацоўкі мітахондрый у мышачных клетках і лепшай энергаэфектыўнасці за кошт эпігенетычных мадыфікацый без змены паслядоўнасці ДНК гена.
Рэгуляцыя экспрэсіі генаў (яна ж эпігенетыка) дасягаецца з дапамогай розных механізмаў. У гэтым артыкуле мы збіраемся даведацца пра мадыфікацыі гістонаў, метыляванне ДНК і мікраРНК (міРНК), таксама вядомыя як некадуючыя РНК. У рэшце рэшт, вы крыху лепш зразумееце, як эфекты BHB уплываюць на гэтыя працэсы, важныя для экспрэсіі генаў, такім чынам, што ўплывае на здароўе мозгу.
Разуменне β-гидроксибутирата: больш, чым проста паліва
Для тых, хто пачатковец у блогу і кетогенных дыетах, давайце хутка асвоім вас! β-гідраксібутырат - гэта кетонавыя цела, якія ў асноўным выпрацоўваюцца ў печані падчас паніжанага спажывання вугляводаў, такіх як галаданне або захаванне кетогенной дыеты. У гэтых станах арганізм пераходзіць ад выкарыстання глюкозы ў якасці асноўнай крыніцы паліва да спальвання тлушчаў, што прыводзіць да выпрацоўкі BHB і іншых кетонаў. Вы можаце атрымліваць BHB, выконваючы кетогенную дыету, або вы можаце прымаць BHB у якасці дадатку або камбінацыі абодвух.
Але вы павінны ведаць, што роля BHB выходзіць далёка за рамкі простай альтэрнатыўнай крыніцы энергіі. Ён дзейнічае як сігнальная малекула, якая ўплывае на шэраг біялагічных працэсаў. Сярод яго найбольш інтрыгуючых роляў - здольнасць мадуляваць і ўплываць на экспрэсію генаў праз розныя эпігенетычныя шляхі, звязаныя з настроем і кагнітыўнымі функцыямі.
Роля β-гідраксібутырата (BHB) у псіхічным здароўі: эпігенетычны ўплыў і ўзаемадзеянне GPCR
Такім чынам, каб зразумець шматгранную ролю β-гідраксібутырата (BHB) у псіхічным здароўі, нам трэба будзе вывучыць яго эпігенетычнае ўздзеянне і, у прыватнасці, яго ўзаемадзеянне з рэцэптарамі, звязанымі з бялком G (GPCR). GPCR - гэта вялікая сям'я рэцэптараў клетачнай паверхні, якія гуляюць ключавую ролю ў перадачы сігналаў звонку клеткі ўнутр. Яны звязваюцца са спецыфічнымі лігандамі (напрыклад, гармонамі, НТ і пабочнымі прадуктамі метабалізму, такімі як BHB), і гэта актывуе бялкі G.
G-бялкі, скарачэнне ад гуанін-нуклеатыд-звязваючых бялкоў, - гэта сямейства бялкоў, якія дзейнічаюць як малекулярныя перамыкачы ўнутры клетак. Яны размешчаны на ўнутраным боку клеткавай мембраны і актывуюцца GPCR.
Пасля таго, як бялкі G актывуюцца ўнутры клеткі, яны ствараюць некалькі этапаў сігнальных каскадаў з удзелам важных прамежкавых малекул, такіх як другасныя мессенджеры (напрыклад, цАМФ, іёны кальцыя) і кіназы (ферменты, якія дадаюць фасфатныя групы да іншых бялкоў). Некаторыя сігнальныя шляхі, ініцыяваныя GPCR, ускосна ўзаемадзейнічаюць з эпігенетычным механізмам клеткі.
Напрыклад, ініцыяваны імі каскад можа прывесці да актывацыі киназ, якія фасфарылююць фактары транскрыпцыі або іншыя вавёркі, якія ўдзельнічаюць у рэгуляцыі генаў. Прасцей кажучы, калі G-бялкі актывуюцца, яны пачынаюць ланцуговую рэакцыю, у канчатковым выніку актывуючы пэўныя ферменты (напрыклад, кіназы). Затым гэтыя кіназы мадыфікуюць ключавыя вавёркі (напрыклад, фактары транскрыпцыі), якія кантралююць, якія гены актыўныя ў клетцы. Вось як сігнал па-за клеткі (напрыклад, гармон) можа прывесці да змен у тым, што робіць клетка, у тым ліку да зменаў таго, якія гены актыўныя.
Такім чынам, усё гэта вельмі цікава, але што мы ведаем пра ролю BHB ва ўзаемадзеянні з GPCR? GPR109A і GPR41 - гэта пэўныя тыпы рэцэптараў, звязаных з G-бялком (GPCR), у якіх у даследчай літаратуры былі выяўлены спецыфічныя эфекты BHB.
BHB актывуе GPR109A ў адыпацытах, памяншаючы ліполіз, а таксама ў імунных і эндотелиальных клетках. Гэтая актывацыя можа выклікаць супрацьзапаленчы эфект, патэнцыйна зніжаючы рызыку атэрасклерозу. Як гэта можа ператварыцца ў прамы ўплыў на здароўе мозгу і, такім чынам, забяспечыць эфект лячэння псіхічных захворванняў і неўралагічных расстройстваў? Што ж, супрацьзапаленчыя эфекты, такія як тыя, што забяспечваюцца ўзаемадзеяннем BHB і актывацыі GPR109A ў імунных і эндотелиальных клетках, вельмі важныя для мозгу! Хранічнае запаленне - вядомы фактар розных неўралагічных расстройстваў, таму памяншэнне запалення можа абараніць мозг ад нейровоспаления. Палепшаная функцыя эндатэлю ўзмацняе прыток крыві да мозгу і забяспечвае лепшую дастаўку кіслароду і пажыўных рэчываў - жыццёва важных механізмаў для функцыянавання мозгу і, такім чынам, стабілізацыі настрою і кагнітыўных функцый.
Тым не менш, эфекты BHB з'яўляюцца інгібіруючымі або «антаганістычным» у экспрэсіі GPR41. Як можа быць карысным тое, што BHB перашкаджае выказванню? Гэта здаецца неразумным, ці не так? Такім чынам, давайце пачнем наша даследаванне гэтага ў кантэксце дыябету.
Пры дыябеце бесперашкодная экспрэсія GPR41 звязана са зніжэннем сакрэцыі інсуліну. Мяркуецца, што гэта зніжэнне спрыяе бэта-клеткам падстраўнікавай залозы, каб адэкватна рэагаваць на павышаны ўзровень глюкозы, што з'яўляецца ключавой асаблівасцю дыябету 2 тыпу. Актывацыя GPR41 у бэта-клетках падстраўнікавай залозы сапраўды можа гуляць пэўную ролю ў інгібіраванні належнай сакрэцыі інсуліну, стымуляванай глюкозай, пры дыябеце.
Аднак, як ужо было сказана, было заўважана, што BHB антаганізуе экспрэсію GPR41. Чаму гэта мае значэнне? Таму што антаганізацыя (супрацьлегласць або запаволенне) экспрэсіі GPR41 можа мець дабратворны метабалічны эфект.
Дзейнічаючы супраць GPR41, BHB патэнцыйна павялічвае сакрэцыю інсуліну, тым самым паляпшаючы кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві. Гэты механізм мяркуе каштоўную ролю BHB у кіраванні дыябетам, асабліва ў павышэнні талерантнасці да глюкозы і адчувальнасці да інсуліну. Але як быць з псіхічнымі захворваннямі і неўралагічнымі праблемамі, адзначанымі метабалічнымі дысфункцыямі ў мозгу? Я б сцвярджаў, што гэтыя эфекты важныя для здароўя мозгу.
Стабільны ўзровень глюкозы ў крыві мае вырашальнае значэнне для працы мозгу, а палепшаная рэгуляцыя глюкозы падтрымлівае кагнітыўнае здароўе, зніжае рызыку нейрадэгенератыўных захворванняў, дапамагае стабілізаваць настрой і забяспечвае агульную нейрапратэкцыю. Было паказана, што антаганізм BHB да GPR41 ўплывае на спажыванне энергіі і актыўнасць сімпатычнай нервовай сістэмы. Узаемадзеянне, якое таксама ўплывае на гамеастаз глюкозы, рэгулюючы сакрэцыю інсуліну.
Антаганізм GPR41 з дапамогай BHB таксама ўплывае на актыўнасць сімпатычных нерваў. Рэгуляванне актыўнасці сімпатычных нерваў важна, таму што гэта частка рэакцыі арганізма на стрэс. Мадулюючы гэты адказ, BHB можа аказваць уплыў на кіраванне звязанымі са стрэсам уздзеяннямі на мозг, якія, як мы ведаем, могуць парушыць метабалізм мозгу. Роля гэтага ўзаемадзеяння ў гамеастазе глюкозы і сакрэцыі інсуліну мае вырашальнае значэнне для здароўя мозгу, а дысбаланс можа прывесці да праблем з настроем і кагнітыўнымі функцыямі і да павышэння рызыкі нейрадэгенератыўных захворванняў.
BHB гуляе значную ролю ў запаленчых, неўралагічных і хваробы абмену рэчываў як эндагенны лиганд GPCRs.
Ён, Ю., Чэн, X., Чжоу, Т., Лі, Д., Пэн, Дж., Сюй, Ю., і Хуан, В. (2023). β-гидроксибутират як эпигенетический мадыфікатар: асноўныя механізмы і наступствы. Гелій. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e21098
Няцяжка зразумець, як уздзеянне BHB на GPCR мае значныя наступствы для метабалічнага здароўя і, такім чынам, непасрэдна ўплывае на здароўе мозгу.
І гэта толькі ўскосны ўплыў BHB на эпігенетычную экспрэсію праз GPCR. Давайце азнаёмім вас з прамымі задзейнічанымі механізмамі, каб вы маглі лепш зразумець, чаму гэта такая магутная тэрапія.
Метыляванне 101: стварэнне асновы для ролі BHB у рэгуляцыі генаў
BHB аказвае моцны ўплыў на метилирование. Перш чым мы зможам пагаварыць пра іх, нам варта пагаварыць пра тое, што такое метыляванне, таму што гэта фундаментальны біялагічны працэс, які гуляе важную ролю ў рэгуляцыі генаў і эпігенетыцы.
Не ўскладняйце гэтае слова. Спачатку гэта здаецца страшным, але па сваёй сутнасці метыляванне - гэта проста даданне невялікіх хімічных груп, якія называюцца метыльнымі групамі, да пэўных частак нашай ДНК або да бялкоў (гістонаў), вакол якіх абгорнута ДНК. Яны дзейнічаюць як «пазнакі», якія могуць або актываваць, або заглушыць гены. Калі метыльныя групы дадаюцца ў пэўныя рэгіёны, яны могуць «выключыць» ген, не даючы яму выкарыстоўвацца для стварэння бялкоў. Калі гэтых маленькіх метыльных груп няма, яны «ўключаюць» ген, дазваляючы яму актыўна транскрыбавацца ў вавёркі. Метыльныя тэгі адключаюць гены, і гэтыя гены не ствараюць вавёркі. Гены, якія не маюць метыльнага тэга, уключаюцца і ствараюць вавёркі.
У аналогіі з бібліятэкай і бібліятэкарам метыляванне ДНК можна параўнаць з размяшчэннем бібліятэкарам пэўных маркераў або тэгаў на пэўных кнігах. Гэтыя маркеры не змяняюць змест кніг (паслядоўнасць ДНК), але паказваюць, ці павінна кніга быць лёгкадаступнай ці не. У гэтай аналогіі, калі бібліятэкар пазначае кнігу тэгам (метыляванне), гэта сігнал, што гэтую кнігу нельга адкрываць або чытаць у дадзены момант. Гэта падобна таму, як метилирование ў ДНК можа душыць экспрэсію пэўных генаў. Быццам бы бібліятэкар кажа: «Гэтая кніга цяпер не патрэбная; давайце трымаць яго на паліцы і па-за абарачэннем». І наадварот, адсутнасць такога тэга азначае, што кніга даступная для чытання, падобна таму, як адсутнасць метылявання можа дазволіць экспрэсію гена.
Павышаны ўзровень β-гидроксибутирата (BHB) можа інгібіраваць актыўнасць такіх ферментаў, як ДНК-метилтрансферазы (DNMT). DNMT адказваюць за даданне метыльных груп у ДНК, ключавы працэс у рэгуляцыі генаў, вядомы як метыляванне. Інгібіруючы гэтыя ферменты, BHB можа паменшыць метыляванне ДНК, што можа прывесці да зменаў у экспрэсіі некаторых генаў.
Давайце прывядзем прыклад, каб палегчыць ваша навучанне!
BHB інгібіруе ферменты, якія спрыяюць метилированию. Гэта інгібіраванне BHB дазваляе гену PGC-1a (каактыватар PPARG 1a) павышаць рэгуляцыю. Гэта сапраўды, вельмі добра. PGC-1a мае вырашальнае значэнне для функцыі мітахондрый і біягенезу. Павышэнне рэгуляцыі гэтага гена гуляе жыццёва важную ролю ў падтрыманні дыхальнай функцыі мітахондрый і хуткасці акіслення тоўстых кіслот.
Калі вы хочаце ведаць, на якія гены ўплывае BHBs на метыляванне, то вам сапраўды спадабаецца гэты артыкул, які я напісаў пра гэта!
Шырока вядома, што кетонавыя целы не толькі служаць у якасці дапаможнага паліва для замены глюкозы, але таксама індукуюць антыаксідантныя, супрацьзапаленчыя і кардыяахоўныя функцыі праз звязванне з некалькімі вавёркамі-мішэнямі, у тым ліку з гистондеацетилазой (HDAC) або рэцэптарамі, звязанымі з бялком G. (GPCR)
Ён, Ю., Чэн, X., Чжоу, Т., Лі, Д., Пэн, Дж., Сюй, Ю., і Хуан, В. (2023). β-гидроксибутират як эпигенетический мадыфікатар: асноўныя механізмы і наступствы. Гелій. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e21098
Гэта ўзаемадзеянне паміж метыляваннем ДНК і зменамі гістонаў з'яўляецца ключавым у адключэнні пэўных генаў. Такія зладжаныя ўзаемадзеянні ілюструюць складанасць эпігенетычнай рэгуляцыі, дзе некалькі працэсаў працуюць разам, каб дакладна наладзіць экспрэсію генаў, што ў канчатковым выніку ўплывае на клетачную функцыю.
Вывучэнне сувязі паміж інгібіраваннем BHB і HDAC
Далей мы пагаворым пра тое, што называецца гистондеацетилазами (HDAC). Сямейства HDAC складаецца з некалькіх ферментаў, кожны з якіх пазначаны розным нумарам, такіх як HDAC1, HDAC2, HDAC3 і гэтак далей, уключаючы HDAC5. Гэта ферменты, якія звычайна выдаляюць ацэтыльныя групы з гістонаў, што прыводзіць да шчыльнай упакоўкі ДНК і зніжэння актыўнасці генаў.
Было паказана, што BHB інгібіруе HDAC5, і гэта было звязана з нейропротекторными вынікамі, паколькі ён дапамагае блакаваць шляхі, якія вядуць да гібелі клетак. Гэта выклікала пытанні аб ролі кетонаў, такіх як BHB, у лячэнні расстройстваў, звязаных з генетычнымі варыяцыямі HDAC5, такіх як біпалярнае засмучэнне. Ці можа мадуляцыя HDAC5 кетонамі быць ключавым механізмам, з дапамогай якога кетогенная дыета аказвае свой тэрапеўтычны эфект пры біпалярным засмучэнні?
Вернемся да нашай аналогіі з бібліятэкай і бібліятэкарам. Уявіце, што бібліятэкар (эпігенетыка) выкарыстоўвае HDAC (фермент), каб шчыльней пакаваць кнігі (гены) на паліцы (гістоны). Такая шчыльная ўпакоўка на паліцах абцяжарвае выцягванне асобных кніг (ва ўсіх нас была такая кніжная паліца, праўда?). Цяжкасць даставання кнігі з паліцы зніжае верагоднасць таго, што яе прачытаюць (экспрэсія генаў). Меншая колькасць HDAC азначае больш месца на кніжных паліцах і лягчэйшы пошук кніг (генаў). Зразумела? Добра! Давайце далей!
А для тых, хто не мае біялагічных ведаў, вы можаце задацца пытаннем, ці не звязана метыляванне з гистондеацетилазами (HDAC). Яны не з'яўляюцца. Гэта зусім розныя механізмы. Аднак яны часта абмяркоўваюцца разам у адных і тых жа артыкулах, таму што гэтыя механізмы маюць сумесную прыроду. Участкі ДНК, якія падвяргаюцца моцнаму метилированию, могуць прыцягваць вавёркі, якія распазнаюць гэтыя метилированные ўчасткі. Затым гэтыя вавёркі могуць набіраць HDAC на сайт, што, як вы даведаецеся, можа мець моцныя эфекты.
Так здарылася, што BHB адыгрывае магутную ролю ў мадуляцыі экспрэсіі генаў, інгібіруючы гистондеацетилазы (HDAC). Інгібіраванне HDAC BHB прадухіляе дэзацэтыляванне, што прыводзіць да больш расслабленага стану ДНК.
Я ведаю, што слова «расслаблены» дзіўнае ў гэтым кантэксце. Але я не выдумляю. Тэрмін «расслаблены» ў кантэксце мадыфікацый ДНК і гістонаў з'яўляецца прыдатным і звычайна выкарыстоўваецца ў малекулярнай біялогіі. Калі ДНК «расслабленая», гэта адносіцца да стану, калі ДНК менш шчыльна скручваецца вакол гістонаў. Гэта паслабленне мае вырашальнае значэнне для экспрэсіі генаў, паколькі дазваляе фактарам транскрыпцыі і іншым рэгулятарным вавёркам лягчэй атрымаць доступ да пэўных участкаў ДНК.
Гэта расслабленне дазваляе пэўным генам, напрыклад, FOXO3a, стаць больш актыўнымі. FOXO3a ўдзельнічае ў розных клеткавых працэсах, уключаючы рэакцыю на стрэс і апоптоз (запраграмаваная гібель клетак). Інгібіраванне HDAC з дапамогай BHB можа ўзмацніць транскрыпцыю FOXO3a, спрыяючы клеткавай стрэсаўстойлівасці і механізмам выжывання. Гэты эфект асабліва актуальны ў кантэксце нейрапратэкцыі, якая з'яўляецца вельмі неабходным лячэбным эфектам для тых, хто пакутуе ад псіхічных захворванняў.
Я не хачу, каб вы думалі, што ўздзеянне BHB на HDAC актуальна толькі для аднаго гена. Яшчэ адзін актуальны і важны прыклад таго, як інгібіраванне HDAC прысутнасцю BHB у якасці эпігенетычнай мадыфікацыі становіцца відавочным, калі мы разглядаем нейротрофический фактар, атрыманы з мозгу (BDNF).
Нашы вынікі паказалі, што кетонавыя цела BHBA можа спрыяць экспрэсіі BDNF ў канцэнтрацыі ў межах фізіялагічнай вобласці (0.02-2 мм) пры нармальным забеспячэнні энергіяй.
Ху, Э., Ду, Х., Чжу, X., Ван, Л., Шан, С., Ву, X., … і Лу, X. (2018). Бэта-гидроксибутират спрыяе экспрэсіі BDNF ў нейронах гіпакампа пры адэкватным забеспячэнні глюкозай. Неўралогія, 386, 315-325. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.06.036
Было таксама заўважана, што інгібіраванне HDAC BHB прыводзіць да павелічэння экспрэсіі BDNF. BDNF з'яўляецца крытычна важным генам для росту нейронаў, выжывання і сінаптычнай пластычнасці. Інгібіруючы HDAC, BHB спрыяе больш ацэтыляванаму стану гістонаў каля гена BDNF, палягчаючы яго транскрыпцыю. Такое павышэнне рэгуляцыі BDNF можа мець значныя наступствы для нейропластичности, кагнітыўных функцый і, магчыма, для лячэння дэпрэсіі і іншых расстройстваў настрою.
Разуменне ўплыву BHB на рэгуляцыю мікраРНК
Іншы метад эпігенетычнай рэгуляцыі - гэта тое, што называецца мікраРНК (міРНК), якія ўяўляюць сабой невялікія некадуючыя малекулы РНК, якія рэгулююць экспрэсію генаў. Яны дзейнічаюць як накіроўвалыя, якія могуць прымацоўвацца да пэўнай інфармацыйнай РНК (мРНК) у клетцы, і калі яны робяць гэта, мікраРНК (міРНК) могуць альбо спыніць інфармацыйную РНК (мРНК) ад выпрацоўкі бялкоў, альбо запаволіць выпрацоўку бялку. Як мы растлумачым ролю мікраРНК у эпігенетычнай экспрэсіі, выкарыстоўваючы аналогію з нашай бібліятэкай?
У нашай аналогіі з генетычнай бібліятэкай, дзе гены з'яўляюцца кнігамі, а бібліятэкар прадстаўляе эпігенетыку, мікраРНК (міРНК) падобныя на невялікія запіскі, якія прыходзяць пасля таго, як бібліятэкар ужо вырашыў прачытаць кнігу (ген) і былі зроблены фотакопіі (мРНК). Гэтыя нататкі даюць рэкамендацыі аб тым, як часта бібліятэкар (эпігенетык) павінен працягваць атрымліваць доступ да пэўных кніг (гены) або ці трэба абмежаваць доступ, забяспечваючы лепшы кантроль над экспрэсіяй генаў для задавальнення патрэб клеткі.
BHB распаўсюджвае свой уплыў на мікраРНК (міРНК). Як BHB гэта робіць? Яны функцыянуюць шляхам звязвання са спецыфічнымі малекуламі інфармацыйнай РНК (мРНК), што звычайна прыводзіць да падаўлення або дэградацыі гэтых інфармацыйных РНК. Як апісана ў аналогіі з нашай бібліятэкай, мікраРНК (міРНК) адыгрываюць пэўную ролю ў посттранскрыпцыйнай рэгуляцыі, галоўным чынам тонка наладжваючы экспрэсію генаў. Яны могуць нацэльвацца на пэўныя інфармацыйныя РНК (мРНК) для дэградацыі або інгібіраваць іх трансляцыю, каб павялічыць або паменшыць выпрацоўку пэўных бялкоў у адказ на патрэбы клеткі.
Такія працэсы з'яўляюцца ключавымі кампанентамі посттранскрипционной рэгуляцыі, якія ўплываюць на шырокі спектр клеткавых працэсаў, у тым ліку метабалізму.
Даследаванні, праведзеныя на людзях-добраахвотніках, паказалі, што профілі экспрэсіі мікраРНК былі значна зменены пасля 6-тыднёвага рэжыму кетогенной дыеты (KD), што паказвае на тое, што метабалічныя змены, выкліканыя KD, якія ўключаюць павышаны ўзровень BHB, могуць прывесці да змен у мікраРНК выраз.
У цэлым, добраахвотнікі на KD дэманстравалі рэгуляцыю мікраРНК, накіраваных на пэўныя гены, звязаныя з метабалізмам пажыўных рэчываў, а таксама сігнальнымі шляхамі mTOR, PPAR, інсуліну і цітокіны
Насер, С., Вялічка, В., Бесякерска, М., Бальцэрчык, А., і Пірола, Л. (2020). Уплыў кетогенной дыеты і кетонавых тэл на сардэчна-сасудзістую сістэму: Канцэнтрацыя мае значэнне. Сусветны часопіс дыябету, 11 (12), 584–595. https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i12.584
Але цікавым было тое, што мікраРНК, якія рэгулююцца кетогеннай дыетай (KD), былі накіраваны на пэўныя гены, звязаныя з метабалізмам пажыўных рэчываў, а таксама важныя сігнальныя шляхі, такія як mTOR (механічная мішэнь рапаміцыну), PPAR (рэцэптары, якія актывуюцца праліфератарам пераксісом), інсулін сігнальныя і сігнальныя шляхі цітокіны. Гэта важныя шляхі для здароўя мозгу шляхам мадуляцыі энергетычнага абмену і аднаўлення і памяншэння нервовага запалення.
Гэта проста яшчэ адзін спосаб, з дапамогай якога BHB можа ўнесці свой уклад у тонкую наладу экспрэсіі генаў, уздзеянне на клетачную функцыю і аказанне патэнцыйнага ўздзеяння на хваробу або метабалічныя стану.
заключэнне
У гэтым артыкуле вы даследавалі некалькі механізмаў, дзякуючы якім прысутнасць BHB дзейнічае як эпігенетычны мадулятар экспрэсіі генаў. Вяртаючыся да нашай аналогіі з бібліятэкай, поўнай кніг (гены) і бібліятэкарам (эпігентыка), становіцца відавочным, што BHB бярэ на сябе ролю бібліятэкара ў нашай генетычнай «бібліятэцы».
Падобна ўплыву бібліятэкара на змесціва бібліятэкі, BHB не змяняе саму фундаментальную паслядоўнасць ДНК; ён пакідае паслядоўнасць ДНК нязменнай. Аднак BHB гуляе вырашальную ролю ва ўплыве на эпігенетычныя адзнакі і малекулярныя працэсы, якія вызначаюць экспрэсію генаў. Дзякуючы ўздзеянню на такія працэсы, як мадыфікацыя гістонаў, метыляванне ДНК і рэгуляцыя мікраРНК, BHB становіцца магутным рэгулятарам у складаным свеце эпігенетыкі. Гэта моцна ўплывае на наш метабалічны стан і можа паўплываць на экспрэсію генаў, уплываючы на функцыянаванне некалькіх адпаведных сістэм, якія ўплываюць на здароўе мозгу. І таму я пытаюся, чаму б гэтаму не даць лячэбны эфект для псіхічных захворванняў і неўралагічных расстройстваў?
Я шчыра спадзяюся, што гэты артыкул быў карысным для вашага разумення кетогенных дыет. Вы маеце права ведаць усе спосабы, як вы можаце адчуваць сябе лепш, і з улікам магутных малекулярных сігнальных эфектаў кетонаў, выяўленых у даследчай літаратуры, вы можаце выявіць, што кетогенная дыета можа быць адным з іх.
Спасылкі
Конуэй, К., Бэкет, МС, і Дорман, Сі-Джэй (2023). Залежнае ад рэлаксацыі ДНК зрушэнне OFF-ON генетычнага пераключальніка фімбрыі тыпу 1 патрабуе бялку, звязанага з нуклеоідам Fis. Мікрабіялогія (Рэдынг, Англія), 169(1), 001283. https://doi.org/10.1099/mic.0.001283
Корнуці, С., Чэнь, С., Лупоры, Л., Фінамор, Ф., Карлі, Ф., Самад, М., Феніцыя, С., Калдарэлі, М., Даміяні, Ф., Раймандзі, Ф., Мацыёці, Р., Маньянь, К., Рачычолі, С., Гасталдэлі, А., Бальдзі, П., і Таніні, П. (2023). Бэта-гідраксібутырыляванне гістонаў мозгу спалучае метабалізм з экспрэсіяй генаў. Клеткавыя і малекулярныя навукі пра жыццё, 80(1), 28. https://doi.org/10.1007/s00018-022-04673-9
Ху, Э., Ду, Х., Чжу, X., Ван, Л., Шан, С., Ву, X., Лу, Х. і Лу, X. (2018). Бэта-гидроксибутират спрыяе экспрэсіі BDNF ў нейронах гіпакампа пры дастатковай колькасці глюкозы. Неўралогія, 386, 315-325. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.06.036
Хуан К., Ван П., Сюй Х., Чжан Ю., Гун Ю., Ху В., Гао М., Ву Ю., Лінг Ю., Чжао Х., Цынь Ю., Ян Р. і Чжан В. (2018). Метабаліт кетонавых тэл β-гідраксібутырат індукуе звязанае з антыдэпрэсіяй разгалінаванне мікрагліі праз актывацыю Akt-small RhoGTPase, выкліканую інгібіраваннем HDAC. глия, 66(2), 256-278. https://doi.org/10.1002/glia.23241
Мікамі, Д., Кабаясі, М., Увада, Дж., Язава, Т., Каміяма, К., Нішыморы, К., … і Івано, М. (2019). β-Гідраксібутырат, кетонавыя цела, зніжае цітотоксіческой эфект цисплатина праз актывацыю HDAC5 ў эпітэліяльных клетках кары нырак чалавека. Навукі аб жыцці, 222, 125-132. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.008
Муракамі, М., і Таньіні, П. (2022). Малекулярныя механізмы, якія ляжаць у аснове біялагічна актыўных уласцівасцяў кетогенной дыеты. Пажыўныя рэчывы, 14 (4), 782. https://doi.org/10.3390/nu14040782
Мукай, Р. і Садосіма, Дж. (2023). Кетонавыя целы захоўваюць мітахондрыі з дапамогай эпігенетыкі. JACC: асновы трансляцыйнай навукі, 8(9), 1138-1140. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.05.013
Насер, С., Вялічка, В., Бесякерска, М., Бальцэрчык, А., і Пірола, Л. (2020). Уплыў кетогенной дыеты і кетонавых тэл на сардэчна-сасудзістую сістэму: Канцэнтрацыя мае значэнне. Сусветны часопіс дыябету, 11(12), 584-595. https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i12.584
Тан К., Ахмед К., Гіл А., Лу С., Грэн Х.-Дж., Тунару С. і Оферманс С. (2015). Страта FFA2 і FFA3 павялічвае сакрэцыю інсуліну і паляпшае талерантнасць да глюкозы пры дыябеце 2 тыпу. Nature Medicine, 21(2), артыкул 2. https://doi.org/10.1038/nm.3779